在試管嬰兒投入臨床的試管早期，醫(yī)生和患者都傾向于一次移植多枚胚胎，嬰兒認(rèn)為這樣可以增加成功懷孕的選擇幾率，然而這種做法不僅導(dǎo)致大量雙胞胎或多胞胎的個(gè)胚誕生，也使母體在妊娠期間承受了更大的胎移風(fēng)險(xiǎn)，更容易發(fā)生糖尿病、植可智高血壓等妊娠期綜合征。人工而對(duì)于子宮中的打分胎兒來說，則會(huì)增加早產(chǎn)、無需宮內(nèi)發(fā)育遲緩、煩惱低出生體重、試管圍產(chǎn)期死亡等風(fēng)險(xiǎn)。嬰兒

　　因此，選擇隨著輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的國(guó)家對(duì)胚胎移植數(shù)設(shè)立了限制并積極推廣單胚胎移植，這就使得能否挑選出一枚最好的胚胎來提升移植的成功率變得更為重要。這不僅僅是為了避免移植失敗帶來的身心傷害，也是為了避免時(shí)間成本的浪費(fèi)，尤其對(duì)于那些生育力正在斷崖式下跌的高齡患者而言。

　　目前，第三代試管嬰兒即PGT技術(shù)可以通過對(duì)胚胎活檢（biopsy）考察其整倍體性、是否存在單基因遺傳病即染色體結(jié)構(gòu)異常。但活檢具有一定的操作難度，需要經(jīng)驗(yàn)豐富的胚胎學(xué)家手動(dòng)進(jìn)行，并且屬于是一種有創(chuàng)的手段。故而，在活檢非必需的情況下，通過無創(chuàng)的方式對(duì)胚胎進(jìn)行評(píng)級(jí)顯得十分必要。

　　胚胎移植可在胚胎發(fā)育的第三天（D3）或第五天（D5）進(jìn)行，因此，對(duì)這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的胚胎進(jìn)行形態(tài)學(xué)評(píng)分也就有著兩套不同的體系。

　　D3的胚胎處于卵裂球的狀態(tài)，按照受精卵分裂的一般規(guī)律，這時(shí)的胚胎應(yīng)該擁有8個(gè)細(xì)胞，但實(shí)際情況中胚胎發(fā)育的速度不一，所以當(dāng)胚胎細(xì)胞數(shù)在6-10個(gè)之間，都認(rèn)為具有較好的發(fā)育潛能，可以進(jìn)行移植。此外，細(xì)胞之間大小是否均一透亮、胞質(zhì)有無顆?，F(xiàn)象、細(xì)胞碎片程度的高低也是評(píng)判胚胎質(zhì)量的重要指標(biāo)。

　　圖1 D3胚胎評(píng)級(jí)（圖源：[1]）

　　D5的胚胎已經(jīng)入囊胚階段，臨床上應(yīng)用最為廣泛的是Gardner人類囊胚分級(jí)系統(tǒng)，即根據(jù)囊胚腔擴(kuò)張、內(nèi)細(xì)胞團(tuán)孵出、滋養(yǎng)層細(xì)胞及內(nèi)細(xì)胞團(tuán)細(xì)胞的形態(tài)對(duì)胚胎進(jìn)行評(píng)分。一般而言，如果囊胚腔完全占據(jù)胚胎或正在從透明帶中孵出、內(nèi)細(xì)胞團(tuán)和滋養(yǎng)層細(xì)胞數(shù)目較多且排列緊密，則表明該胚胎具有較高的發(fā)育潛力。

　　圖2 囊胚腔逐漸擴(kuò)張并從透明帶中孵出（圖源：[1]）

　　不過，以上評(píng)價(jià)體系不論針對(duì)的是哪一天的胚胎，傳統(tǒng)上都僅在特定的時(shí)間點(diǎn)對(duì)胚胎進(jìn)行觀察，丟失了胚胎發(fā)育過程中的動(dòng)態(tài)信息。為此，時(shí)差成像系統(tǒng)（Time-lapse imaging，TLI）應(yīng)運(yùn)而生，將胚胎培養(yǎng)箱和光學(xué)系統(tǒng)集成于一體，在不干擾胚胎發(fā)育的情況下，幫助胚胎學(xué)家獲取胚胎從受精到移植期間的連續(xù)動(dòng)態(tài)圖像，為胚胎篩選提供了更多的依據(jù)。

　　但動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)產(chǎn)生的大量圖像數(shù)據(jù)又給胚胎學(xué)家?guī)砹司薮蟮墓ぷ髫?fù)擔(dān)，且胚胎學(xué)家的主觀評(píng)價(jià)極可能受到其過往經(jīng)驗(yàn)、疲勞程度的影響，而擅長(zhǎng)對(duì)海量數(shù)據(jù)進(jìn)行整合處理的人工智能如能介入決策，則更具備效率高、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)，甚至能夠發(fā)現(xiàn)人類難以覺察的時(shí)空動(dòng)態(tài)特征。

　　例如華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在2021年3月，就基于視頻準(zhǔn)備算法、空間流和事件流模型開發(fā)出了一種名為STEM和STEM+的集成預(yù)測(cè)模型，在預(yù)測(cè)胚胎發(fā)育成囊胚的潛力方面，表現(xiàn)出了70%以上的準(zhǔn)確率和0.8左右的AUC（機(jī)器學(xué)習(xí)中一種評(píng)價(jià)分類器好壞的指標(biāo)）[2]。另一個(gè)小組在2021年12月開發(fā)出一種整倍體預(yù)測(cè)算法，能夠結(jié)合時(shí)差成像系統(tǒng)提供的信息以及患者年齡、囊胚天數(shù)等數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)胚胎的整倍體性，在測(cè)試數(shù)據(jù)集上預(yù)測(cè)整倍體的結(jié)果AUC 達(dá)到0.80[3]。

　　而在已經(jīng)進(jìn)入商業(yè)化的人工智能評(píng)分系統(tǒng)中，瑞典輔助生殖領(lǐng)域知名公司vitrolife所推出的胚胎決策支持工具iDAScore經(jīng)由龐大、多樣化的數(shù)據(jù)集訓(xùn)練和驗(yàn)證，可自動(dòng)對(duì)胚胎進(jìn)行評(píng)分并有望推廣到所有診所。美國(guó)人工智能醫(yī)療保健公司Presagen開發(fā)的 Life Whisperer Viability則能夠評(píng)估胚胎植入潛力和臨床懷孕的可能性，結(jié)果優(yōu)于胚胎學(xué)家人工評(píng)估25%，縮短懷孕時(shí)間15%。

　　近日，又有一篇發(fā)表于Human Reproduction的文章“Human blastocyst spontaneous collapse is associated with worse morphological quality and higher degeneration and aneuploidy rates: a comprehensive analysis standardized through artificial intelligence”利用人工智能對(duì)囊胚自發(fā)塌陷和囊胚形態(tài)質(zhì)量、退化幾率及非整倍體幾率的相關(guān)性進(jìn)行了綜合分析。

　　圖3 研究成果（圖源：[5]）

　　囊胚自發(fā)塌陷指的是胚胎在發(fā)育過程中，囊胚腔液流出、胚胎體積縮小以及外滋養(yǎng)層與透明帶脫離的現(xiàn)象，盡管其發(fā)生的原因尚不清楚，但極有可能作為胚胎發(fā)育潛能下降的標(biāo)志。

　　在這項(xiàng)研究中，AI軟件自動(dòng)分析了720個(gè)周期2348個(gè)時(shí)差顯微鏡（Time-lapse microscopy，TLM）成像視頻，所有的胚胎均達(dá)到囊胚起始階段（time of starting blastulation，tSB），其中在77.6%的周期中至少記錄了一個(gè)發(fā)生自發(fā)塌陷的胚胎。囊胚自發(fā)塌陷的次數(shù)與囊胚擴(kuò)張時(shí)間（time of expanding blastocyst，tEB)）和活檢時(shí)間的延遲有關(guān)。囊胚質(zhì)量越差，自發(fā)塌陷的次數(shù)越多，時(shí)間也越長(zhǎng)，其整倍體率也顯著降低，塌陷次數(shù)從0到4次對(duì)應(yīng)的整倍體率分別為47%、38%、32%、31%和20%。在研究中，tSB、tEB、每次塌陷起止時(shí)間、兩次塌陷之間的之間、收縮比例、塌陷時(shí)胚胎:透明帶比率等數(shù)據(jù)均由AI軟件自動(dòng)記錄。

　　該結(jié)果將有助于胚胎學(xué)家將囊胚自發(fā)塌陷也納入胚胎植入評(píng)分體系，另外，還有文章指出，輔助孵化能夠改善自發(fā)塌陷囊胚的著床潛能[6]，或許未來能夠在AI評(píng)分的基礎(chǔ)上“挽救”這些發(fā)生了自發(fā)塌陷的“差生”。輔助孵化即對(duì)透明帶進(jìn)行切薄、打孔等操作，幫助胚胎“破殼而出”，順利與子宮內(nèi)膜接觸。

　　相信隨著胚胎發(fā)育過程中的奧秘被一點(diǎn)一點(diǎn)揭開，人工智能輔助下的無創(chuàng)胚胎評(píng)級(jí)會(huì)變得越來越可靠，盡管依然無法取代有創(chuàng)的PGT，但憑借著其對(duì)醫(yī)療設(shè)備資源較低的依賴性，能夠更好地推廣到各地的生殖中心，甚至通過遠(yuǎn)程醫(yī)療觸達(dá)更偏遠(yuǎn)地區(qū)的患者！

　　撰文|風(fēng)立宵

　　End

　　參考資料：

　　[1]https://www.invitra.com/en/

　　[2]Liao, Q., Zhang, Q., Feng, X. et al. Development of deep learning algorithms for predicting blastocyst formation and quality by time-lapse monitoring. Commun Biol 4, 415 (2021). https://doi.org/10.1038/s42003-021-01937-1

　　[3]Huang, B., Tan, W., Li, Z. et al. An artificial intelligence model (euploid prediction algorithm) can predict embryo ploidy status based on time-lapse data. Reprod Biol Endocrinol 19, 185 (2021). https://doi.org/10.1186/s12958-021-00864-4

　　[4]https://www.vitrolife.com/

　　[5]Danilo Cimadomo, Anabella Marconetto, Samuele Trio, et al, Human blastocyst spontaneous collapse is associated with worse morphological quality and higher degeneration and aneuploidy rates: a comprehensive analysis standardized through artificial intelligence, Human Reproduction, Volume 37, Issue 10, October 2022, Pages 2291–2306, https://doi.org/10.1093/humrep/deac175

　　[6]A Mifsud-Giner, A Tejera, M.A Valera, et al, P-213 Assisted Hatching as new indication to improve diminished implantation potential after spontaneous collapsed blastocyst, Human Reproduction, Volume 37, Issue Supplement_1, July 2022, deac107.206, https://doi.org/10.1093/humrep/deac107.206